Weblog Statistiek

donderdag 29 januari 2009

Voordracht Dr E.J. Vollaard

Waarom negeren wij de Vitamine D deficiëntie onder de bevolking


E.J Vollaard (1), M de Metz (1), C. Kramers (2) en BJF van den Bemt (3).
(1) Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
(2) Universitair Medisch Centrum Sint Radboud, Nijmegen
(3) St Maartenskliniek, Nijmegen

Samenvatting.
Voor preventie van osteoporose is een dosis van tenminste 800 IE vitamine D3 (cholecalciferol) per dag nodig en een bloedspiegel van tenminste 75 nmol/L 25 hydroxyvitamine D3 (calcidiol).
Voor symptomatische patienten is een oplaaddosis nodig.
Bij asymptomatische patienten dient die te worden overwogen.
Patienten met een bisfosfonaat dienen tevens cholecalciferol suppletie te krijgen als niet is vastgesteld dat hun calcidiol spiegel hoger is dan 75 nmol/L in de winter.
Gezien de calcidiol spiegels in de bevolking verdient het aanbeveling heel de bevolking vitamine D suppletie te geven (Vieth 2002).
Inmiddels zijn er sterke epidemiologische aanwijzingen dat vitamine D niet alleen belangrijk is ter preventie van osteoporotische fracturen maar ook ter voorkoming van hypertensie, hartfalen, infectieziekten, carcinomen en auto-immuunziekten zoals diabetes type I, multiple sclerose en reuma (www.grassrootshealth.org).

1. Inleiding.
Een voldoende hoge dosis van vitamine D3 (cholecalciferol) is noodzakelijk om osteoporose te voorkomen. Vitamine D3 is het enige vitamine dat slechts voor een klein deel uit het voedsel wordt opgenomen. Het merendeel wordt onder invloed van UVB zonlicht in de huid gemaakt uit
7-dehydrocholesterol.
Dat leidt tot een probleem.
De mensheid is door selectie genetisch aangepast aan de hoeveelheid zonlicht in equatoriaal Afrika, omdat we daar vandaan komen (Vieth 2006). In Noord-West Europa bevat zonlicht veel minder UVB straling dan we nodig hebben. Van oktober tot maart is de hoeveelheid UVB licht hier zelfs zo laag dat het onmogelijk is om daarmee een adequate vitamine D status te behouden (Webb 2006). Blootstelling van de huid aan UVB wordt verder beperkt door kleding, doordat wij veel binnen zijn en door gebruik van zonnebrand crème.
Dat alles leidt er toe dat er in Noord-West Europa een massale vitamine D deficiëntie bestaat. In Duitsland gaat dat om 57% van de bevolking van 18-79 jaar en om 75% van de vrouwen tussen 65 en 79 jaar (Hintzpeter 2008). De klinische consequenties daarvan, zoals osteoporotische fracturen, treden vooral op bij ouderen, omdat zij met dezelfde hoeveelheid licht maar een kwart van de cholecalciferol produceren die jongeren maken (Holick 1989) terwijl ze een hogere plasmaspiegel nodig hebben om fysiologisch goed te functioneren (Vieth 2003).

2. Metabolisme.
Cholecalciferol wordt in de lever zonder terugkoppeling omgezet in 25-hydroxycholecalciferol (calcidiol). Calcidiol wordt in de nier onder strikte terugkoppeling naar behoefte omgezet in 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol), zolang de nierfunctie goed genoeg is.
Calcidiol is een farmacologisch nauwelijks actieve prodrug van calcitriol, het actieve vitamine D3.
Calcidiol induceert de vorming van 24-hydroxylase, waardoor het wordt omgezet in het fysiologisch onbruikbare 24,25 dihydroxycholecalciferol.

3. Wat is de benodigde dosis van vitamine D3?
Voor personen die niet buiten komen raadt de Gezondheidsraad (2000) een dosis van 400 IE cholecalciferol aan boven 50 jaar en 600 IE boven 70 jaar. Voor personen die wel buiten komen is het advies 100 IE lager.
De laagste dosis waarmee een significante reductie van osteoporotische fracturen is gepubliceerd is echter 700 IE cholecalciferol per dag. Daarnaast zijn er drie studies met 800 IE cholecalciferol met een significante risicoreductie. Met 400 IE cholecalciferol werd nooit risicoreductie gezien (Vieth 2005, Dawson-Hughes 2005).
In één van de bovenstaande studies gaf men met goed resultaat driemaal per jaar 100.000 IE cholecalciferol in plaats van 800 IE cholecalciferol per dag, om de belasting voor de patiënt te verminderen (Trivedi 2003).
Stootdoses van cholecalciferol zijn mogelijk doordat de halfwaardetijd van calcidiol lang is en omdat daling van de plasmaspiegel van calcidiol wordt tegengegaan door omzetting van cholecalciferol in vetweefsel in calcidiol
Vaak wordt vermeld dat er tenminste 800-1000 IE cholecalciferol per dag nodig is om de kans op osteoporotische fracturen te verminderen. Duizend IE cholecalciferol per dag bestaat dan uit de 800 IE in bovenstaande studies en inname van 200 IE per dag met de voeding.
Bij patienten met een malabsorptie syndroom (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, coeliakie, maar ook gastrectomie) wordt de enterohepatische circulatie van calcidiol doorbroken en heeft men geen idee hoeveel daarvan ze met de faeces verliezen. Bij deze patienten moet men dus doseren op geleide van de bloedspiegel (Dawson-Hughes 2008).
In plaats van vitamine D3 wordt ook wel vitamine D2 (ergocalciferol) gebruikt, maar dat is veel minder effectief dan cholecalciferol (Armas 2004).

4. Wat is de benodigde plasmaspiegel van calcidiol?
Met de bloedspiegel van vitamine D3 bedoelt men niet de spiegel van cholecalciferol maar die van calcidiol. Meting van de spiegel van calcitriol is meestal niet van belang omdat die constant wordt gehouden tussen zeer lage en zeer hoge spiegels van calcidiol. De calcitriol spiegel kan zelfs bij manifeste rachitis of osteomalacie normaal of licht verhoogd zijn (Vieth 2005).
Voor bepaling van de calcidiol spiegel zijn diverse methoden in gebruik, die sterk verschillende uitslagen kunnen geven (Vieth 2000). De waarden die hierna worden genoemd zijn bepaald met de DiaSorin RIA methode of zijn daar naar omgerekend.
Het KCl van het CWZ gaf tot vorig jaar calcidiol waarden op die achteraf met een factor 0,6 moesten worden vermenigvuldigd om op het niveau van de Diasorin waarden te komen. Inmiddels wordt hier de Diasorin methode gebruikt en is er dus een sterke stijging van het aantal patienten die vitamine D deficiënt blijken te zijn.
Volgens de richtlijn van de Gezondheidsraad uit 2000 is een calcidiol spiegel van 30 nmol/L voldoende. De richtlijn van 2008 verhoogt de streefwaarde naar 50 nmol/L voor vrouwen boven 50 jaar en voor mannen boven 70 jaar.
Volgens huidige inzichten moet dat tenminste 75 nmol/L (30 ng/ml) zijn (Vieth 2005, Dawson-Hughes 2005, Dawson-Hughes 2008). In het onderzoek met de laagste dosis die een significante vermindering van het risico op botbreuken gaf, was de gecorrigeerde bloedspiegel 73 nmol/L (Vieth 2000) of 71 nmol/L (Dawson-Hughes 2005). In de Record studie, die met 800 IE cholecalciferol géén risicoreductie gaf, was de bloedspiegel 62 nmol/L. Dat is dus onvoldoende (Bischof-Ferrari 2007), terwijl het hoger is dan de streefwaarde volgens de Gezondheidsraad!
Boven 75 nmol/L calcidiol neemt de kans op fracturen nog verder af tot een calcidiol spiegel van tenminste 100 nmol/L (Dawson-Hughes 2005).
Alle fysiologische parameters voor de vitamine D functie verbeteren met stijging van de calcidiol spiegel tot een waarde hoger dan 75 nmol/L, zoals toename spierkracht (Bischof-Ferrari 2004a), toename calciumresorptie (Heany 2003), toename minerale bot dichtheid (Bischof-Ferrari 2004b, Dawson-Hughes 1991) en afname PTH spiegel (Vieth 2003).
De optimale spiegel van calcidiol wordt hoger naarmate men ouder wordt. Op een leeftijd tussen 62 en 80 jaar is een plasmaspiegel > 100 nmol/L nodig om een PTH suppressie te bereiken die jong volwassenen al bereiken bij een calcidiol spiegel van 70 nmol/L (Vieth 2003).
Bij een streefwaarde van gemiddeld 75 nmol/L voor calcidiol is de kans op vitamine D toxiciteit verwaarloosbaar. Ook als men zo hoog zou doseren dat niet de helft maar 97,5% van de bevolking een calcidiol spiegel zou hebben boven 75 nmol/L zouden de hoogste calcidiol spiegels veilig zijn (Vieth 2006).
De fysiologische cholecalciferol spiegel is 150 tot 200 nmol/L (Vieth 2006).
Bij gebruik van 280.00 IE cholecalciferol gedurende vijf weken werd een gemiddelde (suprafysiologische) calcidiol-spiegel van 385 nmol/L bereikt zonder enig teken van vitamine D toxiciteit (Kimbal 2007).
De therapeutische breedte van vitamine D is dus zeer hoog.
De plasmaspiegel van calcidiol varieert met het jaargetijde. Bij patienten in Zwitserland die werden opgenomen met een heupfractuur was de calcidiol spiegel in februari maar 40% van de spiegel in september. Een goede calcidiol spiegel in september kan zonder cholecalciferol suppletie makkelijk gevolgd worden door een deficiënte calcidiol spiegel in de winter als de patiënt geen zonnebank gebruikt.
Vitamine D deficiëntie komt niet alleen voor bij ouderen. In Quebec (45-48 graden NB) is de calcidiol spiegel bij 93% van de kinderen van 9, 13 en 16 jaar lager dan 75 nmol/L (Mark 2008). In Nederland (52 graden NB), zal dat niet beter zijn. Dit gaat waarschijnlijk ten koste van de piek botmassa op 25-30 jarige leeftijd.

5. Deficiëntie en insufficiëntie.
Volgens de huidige inzichten moet de calcidiol spiegel tenminste 75 nmol/L zijn (Dawson Hughes 2008). Spiegels tussen 50 en 75 nmol/L noemt men insufficiënt en spiegels lager dan 50 nmol/L deficiënt. Dat is verwarrend. Hintzpeter stelt dat 75% van de vrouwen tussen 65 en 79 jaar vitamine D deficiënt zijn (Hintzpeter 2008). Dat geeft makkelijk de indruk dat 25% van die vrouwen een adequate calcidiol spiegel heeft. Het grootste deel van hen is vitamine D insufficiënt, met een calcidiol spiegel (50-75 nmol/L) die voor verbetering vatbaat is.

6. Is er een oplaaddosis nodig?
Bij toediening van een middel wordt 90% van de steady state spiegel bereikt na 3,5 halfwaardetijden. De halfwaardetijd van calcidiol is 10-20 dagen (Informatorium 2008). Dat houdt in dat het één tot twee maanden duurt voor een steady state wordt bereikt.
Bij symptomatische patienten is dat niet acceptabel en moet men dus een oplaaddosis geven. Of asymptomatische patienten een oplaaddosis moet hebben is een punt van discussie.
Het is in ieder geval niet nodig voor patienten die eind augustus een voldoende hoge calcidiol spiegel hebben en alleen van oktober tot april vitamine D krijgen om te voorkomen dat ze in de loop van de winter deficiënte spiegels krijgen.
Ilahi meldt een stijging van de calcidiol spiegel met 37 nmol/L na een éénmalige dosis van 100.000 IE cholecalciferol (Ilahi 2008), met een minder sterke stijging bij ouderen dan bij jongeren. De spiegel steeg geleidelijk, met een piekspiegel na 7-10 dagen. Zelf vonden wij een stijging van 25 nmol/L bij verpleeghuis patienten. Voor verpleeghuis patienten die geen vitamine D suppletie gebruiken vonden wij een calcidiol spiegel van gemiddeld 28 nmol/L (MM en EJV, niet gepubliceerd). De meeste van die patienten hebben dus 2 oplaaddoses van 100.000 IE nodig hebben als men snel een calcidol spiegel > 75 nmol/L wil bereiken.

7. Is vitamine D suppletie nodig bij patienten die een bisfosfonaat gebruiken?
In Nederland krijgen vrijwel alle patienten met een indicatie voor een bisfosfonaat geen vitamine D.
Dat is vreemd want in alle registratiestudies van bisfosfonaten kregen alle patienten vitamine D en daarnaast dubbelblind een placebo of een bisfosfonaat. Een bisfosfonaat zonder vitamine D is dus niet evidence based.
Volgens de bijsluiter mag je pas een bisfosfonaat geven als de vitamine D status in orde is. Dat geldt ook voor de NICE richtlijn osteoporose van oktober 2008. Bedenk wel dat dit voor heel het jaar moet gelden.
Bij patienten die een bisfosfonaat gebruiken zonder cholecalciferol neemt de botmassa het beste toe bij de patienten met een hoge calcidiol spiegel (Koster 1996).
De botmassa neemt beter toe als naast een bisfosfonaat tevens cholecalciferol wordt gegeven.
Bij gebruik van een bisfosfonaat neemt de botmassa beter toe naarmate de PTH spiegel lager is, wat wijst op een betere vitamine D status.
In de BMJ van juni 2008 staat een casus van een vrouw met ernstige vitamine D deficiëntie waarbij de klachten werden geduid als botmetastases, waarvoor zij een bisfosfonaat kreeg. De klachten namen daarmee allen maar toe, tot ze op vakantie ging naar haar familie in Pakistan. Toen verdwenen in korte tijd alle klachten door stijging van haar vitamine D spiegel. Bisfosfonaten kunnen botklachten door vitamine D depletie dus niet verhelpen (Sievenpiper 2008).
Alle patienten met een bisfosfonaat moeten dus tevens vitamine D suppletie krijgen als niet is aangetoond dat de plasmaspiegel van calcidiol op het eind van de winter groter is dan 75 nmol/L.
Het American College of Reumatology adviseert een bisfosfonaat ( zoals alendronaat 70 mg éénmaal per week), calcium (1000 mg per dag) en vitamine D (800 IE per dag) te geven bij patienten die langer dan 3 maanden tenminste 5 mg prednison per dag gebruiken (Recommendations 2001), omdat corticosteroïden een sterk negatieve calciumbalans geven.

Literatuur
* Armas LAG, Hollis BW, Heany RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5387-91.
* Barone A, Giusti A, Pioli A et al. Secondary hyperparathyroidism due to hypovitaminosis D affects mineral density responses to alendronate in elderly women with osteoporosis: A randomized controlled trial.
J Am Geriatr Soc 2007;55:752-7.
* Bischof-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D levels are associated with better lower extremity function in both active and inactive adults 60+ years of age. Am J Clin Nutr 2004a;80:752-8.
* Bischof-Ferrari HA , Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Positive association between 25-hydroxyvitamin D levels and bone mineral density: A population based study of younger and older adults.
Am J Med 2004b;116:634-9.
* Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B. Where do we stand on vitamin D? Bone 2007;41:S13-S19.
* Bischoff-Ferrari HA, Can U, Staehelin HB et al. Severe vitamin D deficiency in Swiss hip fracture patients. Bone 2008;42:597-602.
* Dawson-Hughes B, Dalla GE, Krall EA et al. Effect of vitamin D supplementation on wintertime and overall bone loss in healthy postmenopausal women. Ann Int Med 1991;115:505-12.
* Dawson-Hughes B, Heany RP, Holick MF et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporosis Int 2005;16:713-6.
* Dawson-Hughes B. The treatment of vitamin D deficiency states. UpToDate, mei 2008.
* Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. the impact of vitamin D status in changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Muskuloskelet Disord. 2007;8:3
* Geller JL, Hu B, Reed S et al. Increase in bone mass after correction of vitamine D insufficiency in bisphosphonate-treated patients. Endocr Pract 2008;14(3):293-7.
* Heany RP. Dowell MS, Benich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum hydroxyvitamin D. J Nutr 2003;22:142-6.
* Heany RP. Barriers to optimizing vitamine D3 intake for the elderly.
Am Soc Nutr2006;136:1123-5.
* Heckman AH, Papiannou A, Sebaldt RJ et al. Effect of vitamin D on bone mineral density of patients with osteoporosis responding poorly to bisphosphonates. BMC Musculoskeletal Disorders 2002;2:1471-4.
* Hintzpeter B, Mensink GBM, Thierfelder W, Muller MJ, Scheidt-Nave C. Vitamin D status and health correlates among German adults. Eur J Clin Nutr 2008;62:1079-1089.
* Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, vitamin D and solar ultraviolet (letter). Lancet 1989;2:1104-5.
* Ilahi M, Armas LAG, Heany RP. Pharmacokinetics of a single, large dose of cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2008;87:688-91.
* Informatorium Medicamentorum 2008, 1117.
* Jones G, Winzenberg T. Cardiovascular risks of calcium supplements in women. Increased risk of myocardial infarction outweighs the reduction in fractures. BMJ 2008;336:226-7.
* Kimbal SM, Ursell MR, O'Connor P, Vieth R. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutr 2007;86:645-51.
* Koster JC, Hackeng WHL, Mulder H. Dimished effect of etidronate in vitamin D deficiënt osteopenic postmenopausal women. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:145-7.
* Lee P, Chen R. Vitamin D as an analgesic for patients with type 2 diabetes and neuropathic pain. Arch Int Med 2008;168(7):771-2.
* Mark S, Donald KG, Delvin EE et al. Low vitamin D status in a representative sample of youth from Quebec, Canada. Clinical Chemistry 2008;54(8):1283-9.
* Muskiet FAJ, van der Veer E. Vitamij D: waar liggen de grenzen van deficiëntie, afequate status en toxiciteit. Ned Tijdsch Klin Chem Labgeneesk 2007;32:150-158.
* America College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid induced Osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid induced ostoporosis: 2001 update. Artrhritis Rheum 2001;44:1496.
* Sievenpiper JL, McIntyre EA, Verril M et al. Unrecognised severe vitamin D deficiency. BMJ 2008;336;1371-4.
* Trivedi DP, Dol R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469-74.
* Vieth R. Problems with direct 25-hydroxyvitamin D assays, and the target amount of vitamin D nutrition desirable for patients with osteoporosis. Osteoporosis Int 2000;11:635-6.
* Vieth R, Fraser D. Vitamine D insufficiency; no recommended dietary allowance exists for this nutrient. Can Med Ass J 2002;166(12):1541-2.
* Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age related changes in 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:185-91.
* Vieth R. The role of vitamin D in the prevention of osteoporosis. Annals of Medicine 2005;37:278-85.
* Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health. Progress in Biophysics and molecular biology 2006;92:26-32.
* Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis. Prog. Biophys Mol Biol 2006;92:17-25

Geen opmerkingen: